Viagra zablokovala v nádorových buňkách vývoz cholesterolu. Bez něj ztratily energii a přestaly migrovat

Sildenafil, účinná látka Viagry, uvěznil v nádorových buňkách cholesterol. V pokusech na myších se pak metastázy šířily do plic výrazně hůř.

Zdroj fotografie: PxHere

V laboratoři Ayelet Erezové na Weizmannově institutu v izraelském Rechovotu hledali vědci slabinu, kterou zhoubné buňky potřebují ve chvíli, kdy opouštějí původní ložisko a vydávají se tělem dál. Našli ji na nečekaném místě: v zacházení s cholesterolem. Sildenafil, známý především jako tabletka na erektilní dysfunkci, zasáhl buněčnou logistiku tak, že tuk potřebný ke stavbě membrán i k výrobě energie zůstal zamčený v lysozomech, buněčných „skladištích“. Cholesterol uvnitř buňky fyzicky byl, jen se k němu nedalo dostat. Nádorové buňky pak hůř migrovaly a myším ubylo metastáz. Na Viagře je tu zajímavá jediná věc: zasahuje metabolickou závislost, bez které se metastazující buňka neobejde.

Cholesterol pod zámkem: jak sildenafil zablokoval buněčný sklad

Sildenafil normálně tlumí enzym PDE5A. Ten rozkládá signální molekulu cGMP, takže když enzym zpomalí, cGMP v buňce přibývá. U erekce tím uvolní hladké svalstvo cév. Tým kolem Erezové ale zjistil, že nadbytečný cGMP dělá v nádorové buňce ještě něco dalšího. Váže se na NPC1, transportér v membráně lysozomů, který má za úkol vyvážet cholesterol ven do zbytku buňky.

Studie publikovaná v časopise Cancer Research popisuje celý řetězec jako nekanonickou, tedy dosud neznámou dráhu závislou na cGMP. Zjednodušeně probíhá takto:

• PDE5A je zablokovaný sildenafilem,
• cGMP se hromadí a přisedá na transportér NPC1,
• NPC1 přestává spolehlivě vyvážet cholesterol z lysozomů,
• cholesterol uvízne uvnitř a buňce chybí tam, kde ho potřebuje,
• mitochondrie a lipidové rafty strádají,
• migrace buněk se zpomalí.

Na mechanismu je pozoruhodná jeho nenápadnost. Lék nádorovou buňku přímo nezabíjí, pouze jí odepře přístup k surovině, kterou má po ruce. Připomíná to plnou spíž, od níž někdo schoval klíč.

Metastázám dochází palivo i schopnost pohybu

Proč by buňka bez dostupného cholesterolu měla zpomalit? Cholesterol tvoří kostru buněčných membrán a hlavně jejich specializovaných ostrůvků zvaných lipidové rafty. Právě v nich sedí receptory a signální molekuly, které řídí přichycování k okolí, změnu tvaru a pohyb. Když se rafty rozpadnou, buňka ztrácí orientaci i trakci.

Druhým zásahem je energie. Sekundární rozbor studie, který zveřejnil Williams Cancer Institute, uvádí pokles tvorby ATP, hlavní energetické měny buňky, a nárůst stresu v mitochondriích. Metastazující buňka přitom spotřebuje hodně: musí se protahovat tkání, prorážet bariéry, přežít cestu krevním řečištěm a uchytit se v cizím prostředí. S oslabenými elektrárnami na takovou výpravu jednoduše nemá.

Autoři efekt ověřovali na celé řadě modelů. Pracovali s myšími nádory prsu (4T1), plic (LLC) a tlustého střeva (MC38), s buňkami odebranými pacientkám s triple-negativním karcinomem prsu, tedy jedním z nejagresivnějších typů, a v části s kombinovanou léčbou také s modely prostaty. V buněčných testech klesla schopnost migrace, u zvířat ubylo metastatických ložisek v plicích.

Jeden detail stojí za pozornost. Sildenafil podle studie výrazněji ovlivnil šíření nádoru než růst primárního ložiska. Podle nás to dává smysl: původní nádor si vystačí s pomalejším tempem, zatímco buňka na cestě potřebuje každou molekulu energie. Lék tak míří spíš na fázi, která pacienty zabíjí nejčastěji, protože za většinu úmrtí na rakovinu odpovídají právě metastázy.

Statiny jako druhá brzda a stopa v datech desítek tisíc pacientů

Kde sildenafil uzavírá sklad, tam statiny zastavují výrobu. Tyto běžné léky na snížení cholesterolu brzdí jeho biosyntézu v buňce. Kombinace tak v modelech útočí ze dvou stran: na distribuci cholesterolu, který už v buňce je, i na tvorbu nového. Studie mluví o aditivním antimetastatickém účinku, tedy o tom, že se efekty obou léků sčítají.

Vědci pak sáhli do zdravotních záznamů izraelské pojišťovny Clalit, která pokrývá zhruba pět milionů lidí. Vybrali 40 567 mužů ve věku 35 až 65 let, u nichž byla v letech 2008 až 2017 diagnostikována rakovina. Podle sekundárního rozboru vypadala čísla takto:

Skupina pacientů	Riziko úmrtí do 5 let
Uživatelé statinů s 1 až 2 výdeji sildenafilu	o 17 % nižší
Uživatelé statinů se 3 a více výdeji sildenafilu	o 31 % nižší
Pacienti s diabetem 2. typu a rakovinou, statiny + 3 a více výdejů sildenafilu	o 41 % nižší

Čím víc výdejů, tím silnější souvislost. Takový dávkový gradient patří mezi signály, které epidemiologové berou vážně. Přesto jde jen o statistickou souvislost. Záznamy nemohly zachytit soukromé ani internetové nákupy Viagry, chyběly úplné údaje o stadiu nádoru a o protinádorové léčbě. Muži, kteří si sildenafil opakovaně vyzvedávají, mohou být navíc v lepší kondici, aktivnější nebo pečlivější ve vztahu ke zdraví. Retrospektivní data takové zkreslení vyloučit nedokážou.

Od myších plic k onkologické ordinaci vede dlouhá cesta

Argument pro sildenafil dnes stojí na souběhu tří vrstev: buněčných kultur, myších modelů a zpětné analýzy pacientských dat. Chybí čtvrtá, rozhodující: prospektivní klinická studie, v níž by pacienti po diagnóze dostali sildenafil se statinem a lékaři sledovali, zda se jim metastázy objeví později, nebo vůbec.

Výhodou starých léků je známý bezpečnostní profil. Fáze I, první testování na lidech zaměřené na snášenlivost, dávku a načasování, tak může proběhnout rychleji. Nová indikace, nová kombinace a křehcí onkologičtí pacienti však vlastní ověření vyžadují vždy.

Jak mohou takové příběhy dopadnout, ukazují dva předchůdci. Metformin, lék na cukrovku, budil v onkologii podobné naděje. Randomizovaná studie MA.32 s 3 649 pacientkami s rizikovým karcinomem prsu však významné zlepšení přežití bez návratu nemoci nepřinesla. Aspirin podávaný 1 550 pacientům po léčbě kolorektálního karcinomu ve studii ASCOLT pětileté přežití bez nemoci také výrazně neposunul. Sildenafil se dnes nachází tam, kde oba kandidáti stáli před lety: má elegantní mechanismus a povzbudivá data, tvrdá zkouška ho teprve čeká.

V otevřeném evropském registru CTIS jsme pro sildenafil dohledali čtyři studie. Týkaly se kožních vředů u systémové sklerózy, erektilní dysfunkce, vlivu léčby štítné žlázy na erekci a onemocnění tepen dolních končetin. Kombinaci se statinem proti metastázám mezi nimi nenajdete. V americkém registru ClinicalTrials.gov figuruje dokončená onkologická studie se sildenafilem u gliomu, ovšem ve spojení se sorafenibem a kyselinou valproovou. Na cholesterol se zatím nikdo klinicky nezaměřil.

Viagra na předpis a mimo indikaci: proč ji pacient nemá zkoušet sám

Viagra je v celé Evropské unii lékem vázaným na předpis. Podle přehledu Evropské lékové agentury je schválená pro léčbu erektilní dysfunkce u dospělých mužů. Rakovina mezi indikacemi nefiguruje. Lékař by ji onkologickému pacientovi mohl předepsat jen v režimu takzvaného off-label použití, které česká legislativa připouští za přesně daných podmínek. Jak vysvětluje SÚKL, lékař musí pacienta informovat a za případnou újmu odpovídá zdravotnické zařízení. Realističtější cestou zůstává zapojení do klinické studie, jakmile nějaká vznikne.

Samoléčba je přitom riskantní. Sildenafil snižuje krevní tlak a nebezpečně reaguje s nitráty, které užívají lidé se srdečními potížemi, i s riociguátem. Nehodí se po nedávné mrtvici či infarktu, při velmi nízkém tlaku, závažných onemocněních srdce ani u některých očních diagnóz. Statiny vyžadují individuálně nastavenou dávku a kontrolu jaterních testů, mohou způsobit bolesti svalů, vzácně i jejich rozpad, a atorvastatin se potýká s interakcemi přes jaterní enzym CYP3A4. U člověka podstupujícího chemoterapii či imunoterapii se tyto vlivy mohou nepředvídatelně sčítat s protinádorovou léčbou.